|
le Myélome est une Prolifération plasmocytaire
maligne atteignant principalement la moelle osseuse, marquée par une ostéolyse,
un déficit de l'immunité humorale et, parfois, une insuffisance médullaire.
MYELOME MULTIPLE se
caractérise par la sécrétion d'une
immunoglobuline monoclonale, retrouvée dans le sérum ou les
urines de plus de 90% des patients, pouvant s'accompagner de
manifestations rénales, neurologiques ou d'amylose. Tumeur osseuse
primitive la plus fréquente (1% des tumeurs malignes et 10% des
pathologies hématologiques malignes).
Epidémiologie:
-Des formes familiales ont été décrites mais aucun facteur héréditaire
n'a été identifié.
-Facteurs de risque: Irradiation, chimiothérapie cytotoxique, carcinogènes
chimiques incriminés ; La délétion du chromosome 13q est présente dans
environ 20-25 % des MGUS et MM latents, Des mutations du gène FHIT
(Fragile Histidine Triad), gène suppresseur de tumeur, Des translocations
secondaires de c-myc .
Dans certaines circonstances, les cellules répondent à une agression extérieure
en déclenchant leur apoptose. Ces stimuli extérieurs sont variables :
drogue, toxines, chaleur, hypoxie, radiations ionisantes, infections
virales. Les agents qui endommagent l'ADN entraînent l'activation de la
protéine p53 aboutissant à l'apoptose. D'autres stimuli provoquent
l'activation des kinases du stress (SAPKs stress activated protein
kinases).
-Age de prédilection: Incidence croissante avec l'âge, pic de fréquence
à 70 ans
-Sexe Homme = femme
Rappel : La cellule myélomateuse dérive d'une cellule B mature stimulée
par Interleukine-6 (IL6)
Etiologie: Inconnue
-Expansion d'un clone de lymphocytes B produisant la même immunoglobuline
-ontogenèse: augmentation de la vascularisation de la MO est observée au
cours du MM par inhibition de l' apoptose angiogenese angiopoiétines
,Anomalies chromosomiques la région 14q32,
Protéines Bcl2 a été impliquées soit dans la survie,
Le système Fas : Le Fas-ligand est une protéine qui induit l'apoptose en
se fixant à son récepteur membranaire Fas qui appartient à la famille
des récepteurs du TNF.
Le Fas est exprimé par la plupart des cellules tandis que le Fas ligand
est surtout exprimé par les lymphocytes Th1. La liaison du ligand
au récepteur Fas entraîne une trimérisation du récepteur qui va
modifier un domaine cellulaire commun au Fas et TNFR, le domaine DD (death
domain) soit le FADD ( Fas-associated death domain proteins ) qui peut
alors s'associer aux domaines DD équivalents d'autres molécules de
signalisation. Cette association va aboutir à l'activation des caspases
et à l'apoptose. Le rôle principal de du système Fas est celui de l'élimination
des lymphocytes T et B matures, mais aussi pour éviter une inflammation
dans certains sites comme les yeux et les testicules. Les lymphocytes
cytotoxiques détruisent les cellules cibles notamment grâce au système
Fas. La mutation de Fas ou Fas ligand est associée à une prolifération
lymphoïde périphérique et une auto-immunité.
Signes
cliniques :
1-Signes en rapport avec les lésions osseuses diffuses :
- Douleurs osseuses (révélatrices dans la majorité des cas) présentes
chez 65% des patients
- Fractures pathologiques dans 1/3 des cas
- Déformations osseuses (côtes, crâne, sternum, vertèbres, clavicules,
épaules, pelvis)
2-Manifestations hématologiques
- Anémie
- Manifestations hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura)
secondaires à une thrombopénie ou à une amylose
3-Manifestations rénales (rein myélomateux) avec insuffisance rénale de
causes multiples
(amylose, précipitations tubulaires des chaînes légères...)
4-Manifestations neurologiques: par compression radiculaire ou médullaire,
ou neuropathie périphérique liée à l'Ig monoclonale ou l'amylose
5-Manifestations générales
- Perte de poids
- Asthénie et altération de l'état général
6-Complications infectieuses: syndrome d'hyperviscosité
Diagnostic
différentiel:
1-Métastase d'un carcinome
2-Tumeur osseuse primitive (sarcome, lymphome)
3-Maladie osseuse métabolique
4-Gammapathie monoclonale bénigne
Examens
biologiques :
1-FNS : • L'anémie est présente au diagnostic dans 70% des
cas. Presque tous les patients présenteront une anémie au cours
de l'évolution de la maladie.• Thrombopénie
2-Frottis sanguin: formation de rouleaux
3-Electrophorèse des protides sériques: pic monoclonal dans 80%
des cas "voire flèche"=> |
|
Des pics
monoclonaux d'IgG peuvent être observés, notamment lors
d'amylose systémique AL, de déficits immunitaires de tous types,
de carcinomes, d'infections, de suppurations chroniques, de
maladies auto-immunes (Gougerot-Sjِgren, lupus, polyarthrite
rhumatoïde...), de mucinose papuleuse, de maladie de Gaucher...
4-Caractérisation par immunoélectrophorèse: 50% étant des IgG,
20% des IgA et 17% des chaînes légères libres (protéine
de Bence-Jones (BJ)) thermolabiles .
5-Electrophorèse des urines: positive dans 70% des cas à chaînes
légères. Si isolée dans les urines, permet d'affirmer le
diagnostic de myélome à chaînes légères
6-Hypercalcémie
7-VS élevée (par l'Ig monoclonale)
8-Elévation de la créatininémie
9-Protéinurie non sélective (amylose ou tubulopathie)
|
|
Classification
pronostique de Durie et Salmon
|
Stade
I: faible masse tumorale
- Hb > 10 g/dl
- Calcémie < 3 mmol/l
- Absence de lésion osseuse
- Taux d'Ig monoclonale faible (IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l,
BJ urines < 4 g/24h) |
Stade
III: forte masse tumorale
- Hb < 8,5 g/dl
- Calcémie > 3 mmol/l
- Lésions osseuses multiples
- Taux élevé d'Ig monoclonale (IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l,
BJ urines > 12 g/24 h) |
| Stade
II: intermédiaire. Absence de l'un des critères
du stade I mais aucun des critères du stade III |
•
Stade A: fonction rénale préservée (créatininémie < 160
<u>mol/l)
• Stade B: insuffisance rénale |
Anatomie
pathologique:
• Infiltration plasmocytaire de la moelle osseuse :
• Amylose secondaire
• Rein myélomateux
Imagerie:
| 1-Radiographie du
squelette: anomalies radiologiques dans 80% des cas. La lésion
typique "géodes" est une lyse
à l'emporte-pièce sans condensation péri-lésionnelle (particulièrement
sur la radiographie de crâne, le squelette axial, la racine des
membres). Une déminéralisation diffuse peut révéler un myélome.
Fractures ou tassements vertébraux, avec parfois compression médullaire.
Les lésions ostéocondensantes, avec ou sans lésions lytiques,
sont rares, souvent localisées et associées à une neuropathie périphérique.
2-La scintigraphie au technétium
99 n'a pas d'intérêt,
|
|
|
Crâne:
géodes lyse à l'emporte-pièce
|
| ne montre pas
classiquement d'hyperfixation, sauf en cas de fracture. |
3-Le scanner peut préciser
l'existence et l'étendue de lésions osseuses.
4-L'IRM peut être utile dans l'évaluation de l'envahissement médullaire
et pour aider à différencier des tassements vertébraux de fractures
pathologiques.
Diagnostique:
• Infiltration plasmocytaire sur le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire
• Radiographie de squelette complet pour évaluer la masse tumorale.
Traitements
A- Traitements symptomatiques
- Irradiation antalgique pour les patients présentant des douleurs
osseuses réfractaires (en cas d'échec de la chimiothérapie)
- Chirurgie orthopédique symptomatique (ostéosynthèse pour les
fractures pathologiques, fixation préventive des zones à haut risque
fracturaire, suivies ou non d'irradiation).
Laminectomie en urgence et/ou irradiation en cas de compression médullaire
- Traitement de l'hypercalcémie, prévention de l'insuffisance rénale
- Traitement de la douleur, morphiniques souvent nécessaires
- Traitement de la lyse osseuse (diphosphonates)
B- Traitement curatif
- Abstention pour les stades I, les formes indolentes, asymptomatiques ou
stables
- Chimiothérapie, d'autant plus intensive que le sujet a moins de 50 ans,
avec protocoles évaluant l'intérêt de l'autogreffe de moelle
osseuse
- La chimiothérapie classique (protocole Alexanian) vise à obtenir un
plateau (stabilisation des taux de l'Ig monoclonale) où l'interféron
trouve son indication.
- Les reprises évolutives sont traitées au coup par coup.
1-La chimiothérapie standard de référence
est constituée par l'association de melphalan et de prednisone, donnant
60% de réponse environ. La dose orale est de 0,25 mg/kg/j pendant 4
jours associée à 50 mg/j de prednisone pendant la même durée. Une cure
est délivrée toutes les 6 semaines avec un contrôle de la NFS pendant
l'intercure.
-Autres protocole :
• En cas d'échec du protocole de référence, d'autres associations
peuvent être utilisées:
cyclophosphamide, carmustine (BCNU), vincristine et prednisone.
• Une autre polychimiothérapie classique est le VAD: doxorubicine,
vincristine et dexaméthasone.
• L'interféron est recommandé pour les formes en plateau après
chimiothérapie initiale.
Modalités de la surveillance: NFS, plaquettes toutes les 6 semaines
•Thalidomide a montré son efficacité dans le myélome réfractaire
ou en rechute après greffe
de cellules souches. Une réponse à ce traitement est observée dans 1/3
des cas, avec des résultats
meilleurs en l'absence de facteurs de mauvais pronostic la
thalidomide diminue l'hyperproduction d'IL6 et de VEGF secondaire aux
interactions entre cellules stromales médullaires et cellules myélomateuses.
Elle induit apoptose ou un arrêt de croissance des plasmocytes myélomateux
même s'ils sont résistants aux traitements.
2-Greffes : MO ou cellules
souches périphériques :
-
Greffe de cellules souches.
-
Allogreffes et mini-allogreffes (allogreffes non myéloablatives)
3-Bisphosphonates :
Effet anti-tumoral des bisphosphonates et effet anti-ostéolytique.
Complications:
• Hypervolémie et hyperviscosité
• Hypercalcémie
• Complications infectieuses (à pneumocoque, Heamophilus influenzea.)
• Amylose secondaire
• Insuffisance rénale
• Fractures spontanées et compression médullaire
• Leucémie à plasmocytes
• Amylose secondaire. La substance amyloïde est dérivée du dépôt
des chaînes légères d'immunoglobulines. 10, voire 15% des patients présentent
une amylose avec des dépôts dans les reins, la rate, les surrénales et
le foie. L'atteinte rénale peut conduire à l'insuffisance rénale
chronique. L'apparition d'une amylose est un élément de pronostic péjoratif
dans l'évolution du myélome.
Evolution et pronostic:
• Variables selon le stade clinique
• La médiane de survie globale est de 24 mois. Des survies très
prolongées sont décrites dans des formes asymptomatiques.
• La médiane de survie des sujets répondeurs à la chimiothérapie est
de 30 mois.
|
Marqueurs
biologiques évaluant le pronostic :
|
| • Beta 2
microglobuline - CRP . |
| • La
gravité ordre croissant selon le type immuno-chimique : la
gravité ordre croissant |
|
IgG
+
|
IgA
++ |
BJ
+++ |
IgD
++++ |
|
