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| Neurologie |
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Immunosuppresseur
Azathioprine
Le développement des interférons a diminué la place de cet immunosuppresseur, administré per os, qui conserve cependant des indications. Dix études contrôlées ont été réalisées, de méthodologie ancienne et de qualité très variable. Trois études, malheureusement de trop faible puissance statistique, ont concerné des patients atteints uniquement de formes rémittentes, les plus susceptibles de bénéficier de ces traitements. Les deux premières études étaient négatives, bien que montrant une diminution non significative du taux de poussées par rapport au placebo, après respectivement 2 ans et 1 an de suivi. L'étude de Goodkin et al montrait en revanche une diminution significative du taux de poussées après 2 ans de traitement, ainsi que du temps pour évoluer vers une aggravation confirmée de l'EDSS et de l'index ambulatoire. Cette étude utilisait une posologie élevée (3 mg/kg/j). L'étude anglo-hollandaise comportait un sous-groupe rémittent plus important mais il n'a pas fait l'objet d'une analyse séparée. Cette étude montrait une diminution non significative du taux de poussées par rapport au placebo, après 3 ans de traitement à la dose de 2,5 mg/kg/j. Après 4 ans, sur un nombre de patients plus restreint, le nombre de poussées était significativement plus faible dans le groupe traité. L'EDSS s'est aggravée également moins vite dans le groupe traité, mais de façon non significative. La méta-analyse de Yudkin et al [99] des sept essais ayant la méthodologie la plus correcte a montré que dans six études sur sept la probabilité d'être libre de poussées était supérieure dans le groupe traité, bien que non significative. Après méta-analyse, cette probabilité est significativement supérieure dans les groupes traités que dans les groupes placebo, avec un risque relatif de 1,97 (intervalle de confiance à 95 % : 1,27-3,04 ; p < 0,01). Quatre études sur six, après 1 an et cinq études sur cinq après 2 ans de traitement ont montré une différence non significative concernant les variations de l'EDSS en faveur des groupes traités. Là aussi la méta-analyse a montré une différence significative, après 2 ans de traitement, en faveur de l'azathioprine, bien que la différence soit faible (-0,22). L'azathioprine est mieux tolérée que les autres immunosuppresseurs. Les troubles digestifs survenant à l'instauration du traitement (nausées) sont rares. Une leucopénie et une lymphopénie sont fréquentes et un contrôle, hebdomadaire le premier mois, puis mensuel, de la numération est nécessaire pour adapter la posologie et surveiller le taux de lymphocytes. Une thrombopénie peut survenir. Des hépatites cholestatiques sont parfois observées, régressives à l'arrêt du traitement. Les transaminases doivent être mesurées tous les 3 mois. Le suivi biologique doit être maintenu au même rythme pendant tout le traitement. Le risque de cancer a été longtemps l'objet de controverse. Les grandes séries récentes ont montré que le risque devenait significatif à partir de 10 ans de traitement. Ce traitement peut donc être proposé aux patients présentant une forme rémittente active, qui ne peuvent bénéficier d'un autre traitement ou d'un essai thérapeutique. Sa durée doit être limitée à 10 ans. Un don du sperme avant traitement est conseillé chez l'homme désirant procréer et une contraception est nécessaire.
Mitoxantrone (Mx)
Parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxiques, la Mx, un produit utilisé dans le traitement du cancer du sein, est probablement le plus prometteur. L'utilisation prolongée de ce produit n'est pas possible du fait d'un risque cardiotoxique qui a été estimé à 5 % à la dose de 140 à 160 mg/m2. Une utilisation sur une période transitoire a donc été envisagée pour agir sur la courbe évolutive de formes sévères de SEP. Une série d'études non contrôlées, incluant un total de 171 patients, a été réalisée dans différentes formes cliniques de la maladie. Plus récemment, trois études contrôlées randomisées ont permis de mieux préciser la place de ce traitement mais en utilisant des protocoles différents. Une étude italienne (Millefiorini et al, 1997) a randomisé 51 patients ayant une SEP-R entre Mx (8 mg/m2/mois) et placebo durant 1 an et les a suivi 2 ans. Ces patients avaient eu en moyenne 2,8 poussées au cours des deux années précédentes. Une réduction de 70 % de la fréquence des poussées a été observée dans le groupe Mx. Une aggravation du score EDSS d'au moins un point a été observée chez 37 patients sous placebo, dont 25 dès la première année, contre sept sous Mx, tous la première année. Une tendance non significative montrait une diminution du nombre de nouvelles lésions en T2 en IRM sous Mx. L'étude francobritannique [34] a sélectionné dans cinq centres français des patients ayant une SEP-R ou SP récente (moins de 10 ans, EDSS < 6,5) très active cliniquement (deux poussées avec séquelles ou aggravation de deux points d'EDSS depuis moins de 1 an) et en imagerie (au moins une nouvelle lésion Gd positive à l'une des trois IRM de la période de screening entre mois [M]-2 et M0). Les 42 patients ont été randomisés entre un groupe contrôle traité par MP (1 g intraveineux chaque mois) et un groupe traité par 20 mg Mx intraveineux chaque mois suivi, chaque mois, d'une perfusion de MP 1 g intraveineux pendant 6 mois. Le critère principal de cette étude était l'évaluation IRM. Dans le groupe Mx + MP, 90 % des patients n'ont eu aucune nouvelle lésion Gd positive à 6 mois contre 30 % dans le groupe MP. Le nombre moyen de nouvelles lésions T2 était également inférieur dans le groupe Mx + MP. Le nombre de poussées a été de sept dans le groupe Mx + MP (une dans les 4 derniers mois) contre 31 dans le groupe MP (18 dans les 4 derniers mois). Une amélioration de l'EDSS a été observée dans le groupe Mx + MP (un point en 6 mois) alors que le groupe MP s'est aggravé. Cette étude n'a pas montré d'effets secondaires sévères. L'aménorrhée a été rapportée par huit femmes sur 15 sous Mx dont une définitive. Une leucopénie est observée transitoirement après chaque injection.
L'étude, non encore publiée, réalisée par Hartung et al était une étude multicentrique randomisée en double aveugle entre Mx 12 mg/m2, Mx 5 mg/m2 et placebo chez 194 patients ayant une SEP-SP s'étant aggravée d'un point d'EDSS depuis 18 mois et ayant une EDSS entre trois et six. Tous les critères d'évaluation étaient en faveur du groupe Mx 12 mg. A 3 ans, 8 % des patients s'étaient aggravés sous Mx contre 22 % sous placebo. Une aménorrhée a été observée chez 20 % des femmes traitées par Mx. La Mx est donc un traitement utile dans les formes R sévères de SEP avec poussées rapprochées, dont la composante inflammatoire est confirmée par l'IRM. Après vérification de la normalité de la fraction d'éjection du ventricule gauche par échocardiographie, un traitement de 6 mois à la dose de 20 mg par voie intraveineuse chaque mois peut être entrepris. Les femmes doivent être informées du risque d'aménorrhée qui peut être définitive, surtout après 35 ans. Le traitement étant limité à 6 mois et son effet n'étant pas définitif, un relais par immunomodulateur est nécessaire. La place de la Mx et le protocole à choisir dans les formes SP échappant à l'IFN restent à définir.
Méthotrexate (MTX)
Cet immunosuppresseur, largement utilisé en rhumatologie à doses faibles, est souvent très bien toléré. Dans une étude portant sur les SEP progressives primaires ou secondaires (Goodkin et al, 1995), 31 patients ont reçu le MTX à la dose de 7,5 mg par semaine par voie orale et 29 un placebo. L'évaluation a montré 51,6 % d'échecs à 2 ans, évalués sur un score composite, contre 82,8 % sous placebo (p < 0,01). L'effet a été essentiellement observé sur les fonctions des membres supérieurs, probablement plus susceptibles de variation chez ces patients déjà très handicapés. Une évaluation IRM (Goodkin et al, 1996) a montré un effet positif sur l'augmentation du volume lésionnel en T2 dans un sous-groupe de 35 patients ayant une IRM toutes les 6 semaines pendant 6 mois. Le MTX semble donc capable de stabiliser sur 2 ans près de la moitié des patients ayant une forme progressive modérément active. Ces résultats mériteraient d'être confirmés par une étude plus importante. En particulier, l'effet de doses plus importantes comparables à celles utilisées habituellement en rhumatologie (10 à 15 mg par semaine en intramusculaire) devrait être étudié. La tolérance est bonne mais une surveillance hépatique et hématologique doit être effectuée et les infections dépistées avant la mise en route du traitement.
Cyclophosphamide (CPM)
Après des études ouvertes non contrôlées, plusieurs études contrôlées ont été réalisées (Hauser et al, 1983 ; Killian et al, 1988 ; Likoski et al, 1991 ; The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group, 1991 ; Weiner et al, 1993). Ces études ont concerné des modalités thérapeutiques différentes. Après une dizaine d'années d'études, l'utilisation de fortes doses de CPM par voie intraveineuse, quotidiennes jusqu'à obtention d'une immunosuppression prolongée dans les SEP progressives, n'a pas trouvé de justification dans la littérature. Les résultats des trois études contrôlées ne montrent pas de stabilisation soutenue avec ce traitement. L'administration de bolus mensuels intraveineux de CPM a fait l'objet de plusieurs études. Devant l'incapacité de maintenir une stabilisation après un traitement de courte durée à fortes doses de CPM, Weiner et al (1993) ont entrepris une étude portant sur 256 patients atteints d'une SEP progressive pour déterminer quel traitement prolongé pourrait maintenir l'effet initial. Cette étude a compris quatre groupes pour comparer deux traitements d'induction par le CPM intraveineux, suivi ou non par des perfusions de 750 mg/m2 de CPM tous les 2 mois pendant 2 ans. Aucun groupe n'a reçu de placebo total. Aucune différence n'est apparue entre les deux traitements d'induction, mais il est apparu nettement qu'un plus grand nombre de patients ne recevant pas les bolus tous les 2 mois continuait de progresser par rapport à ceux recevant ce traitement. Après 2 ans de traitement, 38 % des patients traités tous les 2 mois étaient stabilisés contre 24 % du groupe non traité. Ces traitements sont associés à des effets secondaires fréquents : aménorrhée, infections urinaires, troubles digestifs. Les cystites posent particulièrement des problèmes dans cette population. Les nouveaux antiémétiques permettent d'éviter les problèmes digestifs.
Récemment, Hohol et al ont rapporté leur expérience avec l'utilisation du CPM intraveineux toutes les 4-8 semaines, associé à la MP chez 84 patients en phase progressive et 11 patients ayant des poussées avec des séquelles s'accumulant. A 1 an, respectivement 25, 55 et 20 % des patients progressifs étaient améliorés, stables ou aggravés. Le taux d'échec du traitement (aggravation EDSS) était de 16 % à 1 an et 24 % à 2 ans dans ce groupe. Le facteur le plus corrélé à un effet bénéfique du traitement était la brièveté de la phase progressive. Les patients ayant une forme PP répondaient moins bien.
La dose cumulée à ne pas dépasser a été évaluée en hématologie à 50 g. Dans une population de 70 SEP [29] traités par une dose totale de CPM de 38 à 93 g, cinq patients ont eu un cancer de la vessie, avec comme autre facteur de risque une sonde à demeure, et dans trois cas un tabagisme. Il est généralement conseillé de ne pas dépasser 30 g de dose cumulée.
Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de déterminer si le CPM intraveineux est supérieur ou non à la Mx intraveineuse dans les formes progressives de SEP. Une étude comparative est souhaitable.
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