Une étape a été franchie lorsqu’on a montré que des stimulations de fréquence basse et d’intensité élevée mettaient en jeu des substances morphinomimétiques endogènes (beta-endorphines, met-enképhalines). Divers arguments s’accumulent pour étayer cette théorie. Il a été montré que les effets inhibiteurs étaient bloqués par l’administration de naloxone, substance antagoniste des dérivés morphiniques (Mayer, 1977; Pomeranz, 1979). Dans le liquide céphalo-rachidien, une élévation de peptides morphinomimétiques a été dosée (Sjolund, 1977). L’administration de D phenyl-alanine, substance inhibitrice de la carboxypeptidase, enzyme qui catabolise les endorphines, potentialiserait les effets de l’acupuncture (Takeshige, 1983). La destruction du noyau raphé magnus supprimerait l’effet hypoalgésiant de l’acupuncture (Chiang, 1979).

Le siège et le mécanisme de la libération des substances morphinomimétiques ne sont pas encore clairement établis. Le mécanisme le plus documenté concerne la mise en jeu de structures du tronc cérébral connues pour leur action analgésiante (substance grise périaqueducale, noyau raphe magnus). On pourrait ainsi expliquer une possible action à distance car les cellules de la formation réticulaire et de la substance grise périaqueducale possèdent une organisation somatotopique grossière. Le support physiologique serait un contrôle inhibiteur diffus exercé sur les neurones convergents de la corne dorsale de la moelle par une voie sérotoninergique descendante (Lebars).

Un élément de discussion concerne l’existence ou non d’un stress lors des stimulations de type acupuncture. On a décrit, en effet, que le stress pouvait provoquer un effet hypoalgésique. Lorsque le stress est prolongé, l’effet serait de type opioïde et s’épuiserait s’il est répété (phénomène de tolérance).  l’inverse, lorsque le stress est bref, l’effet ne serait pas opioïde. Le rôle du stress est à prendre en compte pour expliquer les effets de l’acupuncture. Il a été avancé que les effets hypoalgésiants de l’acupuncture ne pourraient être observés si les animaux ne manifestent pas un comportement d’agitation évocateur d’un stress (Galeano). D’autres équipes ont contesté cette observation (Han).

Substances calmantes Dans le traitement des douleurs articulaires, la transmission de l'influx nerveux engendre la libération par le neurone moteur, au niveau de l'articulation, de substances calmantes, les enképhalines, substances qui ont un fort pouvoir antalgique. Ainsi, pour éliminer les douleurs de l'appareil locomoteur, on pique les terminaisons nerveuses des nerfs qui se trouvent en relation avec les articulations concernées. Pour supprimer les douleurs viscérales (des poumons, des intestins, de l'estomac ou du foie), on stimule les terminaisons nerveuses des zones, dites de Head, qui correspondent à la projection nerveuse des viscères à la surface de la peau. La zone de Head des poumons se trouve au niveau du thorax, celles des intestins, de l'estomac et du foie sont réparties au niveau de l'abdomen. En piquant les terminaisons nerveuses d'une zone de Head donnée, il se produit une libération d'enképhalines au niveau des synapses des neurones, qui se traduit par l'élimination de la douleur dans l'organe correspondant.